Wytyczne dotyczące badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu depresji

Europejska Agencja Medyczna wypuściła kolejne wytyczne dotyczące badań klinicznych. W dokumencie tym, dotyczącym opracowywania produktów leczniczych, znalazł się również dział traktujący o substancjach psychodelicznych. Poniżej zamieszczamy tłumaczenie treści dotyczących substancji psychodelicznych, z całym dokumentem zaś można zapoznać się tutaj (link).

Psychodeliki obejmują różne związki psychoaktywne z różnych klas chemicznych, takie jak klasyczne halucynogeny, które działają jako agoniści receptorów 5-HT2A (np. psylocybina, LSD, DMT, meskalina), oraz „nietypowe” psychodeliki, w tym dysocjacyjne anestetyki (np. ketamina, esketamina) i entaktogeny (np. MDMA). Psychodeliki zmieniają percepcję, poziom energii, nastrój i wpływają na liczne procesy poznawcze poprzez różne mechanizmy działania, które pozostają do ustalenia w kontekście zastosowania terapeutycznego. Mogą one jednak również wywoływać niepokój i inne psychiatryczne zdarzenia niepożądane, w tym myśli i zachowania samobójcze (punkt 4.6.1.). Skutki te, tak samo jak wpływ na układ krążenia, wymagają starannego monitorowania i dalszych badań.

Obecnie prowadzonych jest kilka badań nad psychodelikami w dziedzinie depresji. Podobnie jak w przypadku wszystkich innych leków przeciwdepresyjnych, aby móc ustalić pozytywny stosunek korzyści do ryzyka, potrzebne są randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania krótkoterminowe, a także badania mające na celu określenie utrzymania efektu. Ze względu na profil bezpieczeństwa oraz trudną organizację i realizację badania, zaleca się rozpoczęcie prac rozwojowych w bardziej dotkniętej populacji, takiej jak pacjenci z depresją oporną na leczenie (punkt 4.4.1.).

Psychoaktywne skutki działania obecnie badanych środków psychodelicznych niosą za sobą szereg wyzwań dla projektowania, prowadzenia i interpretacji badań klinicznych:

• placebo i/lub komparator. Ze względu na całkowicie odmienne funkcjonowanie mózgu pod wpływem substancji psychodelicznych wyzwaniem może być wybór odpowiedniego komparatora przy jednoczesnym zachowaniu zaślepienia.
• oczekiwana długość i odślepienie. Pozytywne oczekiwania wobec badania mogą prowadzić do stronniczości polegającej na przeszacowaniu jego wyników, podczas gdy rozczarowanie leczeniem (negatywne oczekiwania) może skutkować pogorszeniem objawów lub problemami związanymi z bezpieczeństwem (efekt nocebo). Aby utrudnić odgadnięcie grupy w ramach leczenia, rozważano różne strategie, takie jak niska dawka lub aktywne placebo, tj. alternatywne substancje o odmiennym mechanizmie działania, ale o podobnym działaniu psychoaktywnym. Wykorzystanie niezależnych zewnętrznych oceniających, którzy nie znają przydziału do grup, może pomóc złagodzić skutki odślepienia i oczekiwań.
• dawkowanie. Tak jak w przypadku każdego wniosku, uzasadnienie odpowiedniej dawki terapeutycznej jest ważnym aspektem dokumentacji związanej z wnioskiem o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Należy scharakteryzować zależność dawka-efekt. W szczególności należy zbadać związek między charakterystyką ostrego doświadczenia psychodelicznego a poprawą kliniczną, a także potrzebę zindywidualizowanego dawkowania ze względu na międzyosobniczą zmienność metabolizmu leku, wieku, płci lub osobowości.
• utrzymanie efektu. Należy wykazać trwałość działania i omówić potrzebę ponownego podania dawki (patrz punkt 4.3.). Doświadczenie i dostępne informacje na temat trwałości działania i długoterminowych skutków psychodelików są bardzo ograniczone.
• bezpieczeństwo. Zdolność do zmiany postrzegania rzeczywistości może mieć nieznane implikacje dla pacjentów z depresją (lęk z derealizacją, negatywne podróże). Chociaż klasyczne psychodeliki serotoninergiczne nie wydają się wykazywać potencjału uzależniającego, nie można tego wykluczyć w przypadku wszystkich produktów, w zależności od mechanizmu działania. Bóle głowy, podwyższone ciśnienie krwi, tachykardia i skłonności samobójcze były zgłaszane również w związku ze stosowaniem psychodelików. Dlatego też psychodeliki muszą być podawane w kontrolowanym środowisku. Należy scharakteryzować interakcje lek-lek w przypadku regularnego jednoczesnego podawania innych substancji. Ponadto psychodeliki o długim okresie półtrwania mogą wymagać długiego nadzoru, co może być uciążliwe dla pacjentów, lekarzy i systemów opieki zdrowotnej.

Organizacja monoterapii samymi psychodelikami może być niewłaściwa lub niewykonalna. Stosowanie psychodelików jest zwykle osadzone w ramach niedyrektywnego wsparcia psychologicznego. Badania muszą być w stanie wykazać, że efekt terapii wspomaganej psychodelikami nie wynika z samej psychoterapii. Należy jasno określić ramy działania (protokół), a także sesje przygotowawcze i integracyjne po podaniu dawki oraz to, czy należy je dostosować do rodzaju psychodeliku. Rodzaj, długość i częstotliwość psychoterapii i szkoleń muszą być znormalizowane tak, aby umożliwić osiągnięcie maksymalnego możliwego efektu, bez względu na różnice etniczne i kulturowe. Należy zająć się ekstrapolacją z warunków badania na praktykę kliniczną lub opracować plan określonych szkoleń dla terapeutów.

Ze względu na różnorodność związków i działania psychodelików, potencjalne kwestie bezpieczeństwa i potrzebę indywidualnego podejścia do każdego przypadku aplikantów zachęca się do zasięgnięcia konsultacji naukowej przed rozpoczęciem programu rozwoju klinicznego.

Ogólne podsumowanie dotyczące całego dokumentu Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression

Niniejszy dokument należy traktować jako ogólne wytyczne dotyczące opracowywania produktów leczniczych  do długotrwałego i doraźnego leczenia dużych zaburzeń depresyjnych (MDD). Aktualizuje i zastępuje on poprzednie wytyczne (EMA/CHMP/185423/2010 Rev. 2). Główny nacisk położono na epizody dużej depresji występujące w kontekście MDD. Zaburzenia afektywne dwubiegunowe i pokrewne zostały oddzielone od zaburzeń depresyjnych w klasyfikacji zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5), zostaną także omówione możliwe ekstrapolacje zgodnie z wytycznymi dotyczącymi zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.  Nawet dwie trzecie pacjentów z MDD nie osiąga remisji po wstępnej, odpowiedniej próbie leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.Chociaż dysponujemy wieloma zatwierdzonymi lekami przeciwdepresyjnymi, istnieje zapotrzebowanie na nowe produkty lecznicze o większej skuteczności (np. szybszy początek działania, wyższe wskaźniki odpowiedzi i remisji) i lepszym profilu bezpieczeństwa. Główne wymagania dotyczące opracowywania produktów leczniczych do leczenia dużej depresji zostały zweryfikowane i ponownie potwierdzone w oparciu o doświadczenia z ostatnich programów rozwoju klinicznego . Typowym projektem mającym na celu wykazanie skuteczności i bezpieczeństwa leku przeciwdepresyjnego pozostaje randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie w grupach równoległych, porównujące zmianę w głównym punkcie końcowym . Wyniki muszą być solidne, a także muszą mieć znaczenie kliniczne. W tym celu, aby umożliwić odpowiednią ocenę znaczenia klinicznego, oprócz statystycznie istotnych wyników, konieczne jest uwzględnienie wskaźników odpowiedzi/remisji. Należy wykazać, że początkowa odpowiedź na leczenie utrzymuje się w co najmniej jednym badaniu zgodnie z odpowiednim projektem. Pojawienie się nowych leków przeciwdepresyjnych o szybkim początku działania i zmiana przeznaczenia psychodelików wymagają odrębnych strategii projektowania. Ponownie zweryfikowano wymagania dotyczące badań klinicznych u osób częściowo reagujących i niereagujących na leczenie (tj. depresja oporna na leczenie) z MDD. Prawie 70% pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD) doświadcza objawów pozostających po zastosowaniu standardowego leczenia pierwszego rzutu . Mogą one obejmować niepokój, zaburzenia funkcji poznawczych, zmęczenie, zaburzenia snu i anhedonię. W celu poparcia pojedynczego twierdzenia w określonych dziedzinach lub zespołach objawów w ramach MDD (np. dysfunkcja poznawcza ) konieczne będzie uzasadnienie przesłanek terapeutycznych, przprowadzone powinny być także konkretne badania. Aktualizacja dotyczy w szczególności następujących kwestii:

• Kilka aspektów projektowania badań u pacjentów trudnych do leczenia (częściowo reagujących na leczenie lub niereagujących na leczenie), w tym definiowanie i identyfikacja takich pacjentów, rola strategii augmentacyjnych i skojarzonych
• Wymagania dotyczące rozwoju klinicznego nowych szybko działających terapii
• Kwestie do rozważenia przy opracowywaniu leków psychodelicznych i nowy paradygmat psychoterapii łączonej z psychodelikami w dziedzinie MDD
• Wymagania dotyczące rozwoju klinicznego w celu ukierunkowania na podkategorie depresji
• Wymagania dotyczące badań klinicznych u dzieci i młodzieży oraz możliwa ekstrapolacja danych dotyczących dorosłych
• Płeć i różnice w metabolizmie leków w populacjach pacjentów
• Potwierdzono potrzebę monitorowania stopnia nasilenia myśli i zachowań samobójczych oraz ich zmiany (poprawy lub pogorszenia) wraz z terapią antydepresyjną za pomocą zatwierdzonych narzędzi.