Luki w wiedzy na temat medykalizacji psychodelicznej: badania kliniczne i aspekty regulacyjne

W omawianym artykule, członkowie Europejskiego Kolegium Neuropsychofarmakologii (ECNP), w tym dyrektor medyczny Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency, EMA), Steffen Thirstrup, omawiają luki w wiedzy, których zaadresowanie jest konieczne dla pomyślnego wdrożenia substancji psychodelicznych jako leków. Poniżej zamieszczamy przetłumaczone przez nas fragmenty. Z całym zaś artykułem można zapoznać się tutaj: LINK

Streszczenie

Leki psychodeliczne, w tym psylocybina i LSD, są poddawane badaniom klinicznym pod kątem szeregu schorzeń psychiatrycznych i neurologicznych, przy czym wykazały szczególnie obiecujące wyniki w badaniach fazy 2 nad depresją. W tym artykule przedstawiamy najważniejsze luki w wiedzy, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla pomyślnego wdrożenia substancji psychodelicznych jako leków. Zostały one wskazane przez członków Europejskiego Kolegium Neuropsychofarmakologii na kongresie New Frontiers w Nicei (2023). Najważniejsze tematy omawiane w tej pracy obejmują charakterystykę farmakokinetyczną i farmakodynamiczną, porównania między psychodelikami, związek między czasem trwania subiektywnych efektów a wynikami terapeutycznymi, polifarmakologię i wpływ wsparcia psychologicznego. Na zakończenie przedstawiamy perspektywę Europejskiej Agencji Leków i Oceny Technologii Medycznych na temat najpilniejszych wymagań w zakresie wdrożenia medycznego w Europie.

1. Wprowadzenie

W części pierwszej tej perspektywy dotyczącej luk w wiedzy na temat rozwoju psychodelików jako leków wskazanych przez kongres New Frontiers Europejskiego Kolegium Neuropsychofarmakologii w Nicei w marcu 2023 r. rozważamy przedkliniczne i kliniczne badania neuroobrazowe mające na celu odkrycie terapeutycznego mechanizmu działania klasycznych leków psychodelicznych będących agonistami receptora serotoniny 2A (5-HT2A), które wywołują zależne od dawki subiektywne efekty podobne do LSD u ludzi, chociaż często mają powinowactwo do kilku innych receptorów.

Jak podkreślono w części pierwszej, klasyczne psychodeliki wykazały wstępne, bardzo obiecujące wyniki w przypadku szeregu schorzeń psychiatrycznych, a psylocybina przechodzi obecnie do fazy 3 w leczeniu depresji opornej na leczenie, przy czym kilka pokrewnych związków i wskazań ma zostać poddanych badaniom w nadchodzących latach. Istnieje wyraźna potrzeba większych prób kohortowych i bardziej rygorystycznie zaprojektowanych badań klinicznych, które miałyby na celu wykazanie bezpieczeństwa, skuteczności i opłacalności stosowania substancji psychodelicznych jako leków. Jednak na tak wczesnym etapie można przeprowadzić prace kliniczne, które pozwoliłyby lepiej zrozumieć charakter efektów klinicznych z perspektywy farmakokinetyki, farmakodynamiki i medycyny precyzyjnej. Poprzez pogłębianie kluczowej, podstawowej wiedzy w tym zakresie możemy pomóc w informowaniu o przyszłych dużych badaniach klinicznych, maksymalizując ich szansę na sukces.

2. Badania kliniczne fazy 1

2.1. Różnice międzyosobnicze

Badania fazy 1 na zdrowych osobach są niezbędne do określenia farmakokinetyki (FK), farmakodynamiki (FD), farmakogenetyki, metabolizmu, eliminacji i tolerancji nowych i klasycznych psychodelików (Liechti i Holze, 2022). Mimo iż obecnie prowadzi się wiele badań fazy 2 i 3 z udziałem pacjentów, te aspekty farmakologii klinicznej psylocybiny, a zwłaszcza innych psychodelików, nadal wymagają dalszych badań (Holze i in., 2023a; van der Graaf, 2023). Ostre efekty psychodeliczne można określić w badaniach fazy 1 i do pewnego stopnia można je uznać za markery skuteczności, ponieważ pozytywne subiektywne ostre efekty psychodelików wydają się korelować z pożądanym wynikiem terapeutycznym u pacjentów (Holze i in., 2023b; Roseman i in., 2018; Ross i in., 2016) oraz trwałą poprawą samopoczucia u zdrowych osób (McCulloch i in., 2022; Schmid i Liechti, 2018). Związek ten daje wyjątkowe możliwości dla rozwoju leków w zakresie ustalania dawek i ich optymalizacji. Pozwala to na lepsze zdefiniowanie dawki w fazie 1, co przyniesie znaczne korzyści w kolejnych badaniach fazy 2 i kolejnych. Potrzebne są również dalsze badania w zakresie ustalania dawek dla każdej substancji i wskazania w fazie 2. Tak jak w przypadku każdego leku, istotne są różnice międzyosobnicze w kontekście FK i FD, jednak moderatory FK i FD mogą być badane także w fazie 1. Na przykład enzym CYP2D6 jest bardzo zróżnicowany w populacji (Zhou i in., 2017) i wykazano, że ma wpływ na FK LSD (Vizeli i in., 2021). Z drugiej strony, w niektórych badaniach (Holze i in., 2019; Spriggs i in., 2023) masa ciała i BMI nie wykazują współzależności z psychodelicznym działaniem doustnej dawki psylocybiny lub LSD, nie jest jednak jasne, czy efekty terapeutyczne są ściślej związane z efektami subiektywnymi niż ze stężeniami w osoczu czy też wysyceniem 5-HT2A w mózgu. W badaniach zdrowych uczestników, którym podawano psylocybinę lub LSD, nie zaobserwowano różnic płciowych w zakresie FK ani ostrych subiektywnych lub niepożądanych skutków (Holze i in., 2019, 2023a), jednak badanie nad mikrodawkowaniem LSD wykazało, że kobiety zgłaszały subiektywne skutki działania substancji wcześniej niż mężczyźni (Bershad i in., 2019).

Gęstość 5-HT2A w mózgu jest silnie uwarunkowana genetycznie (Pinborg i in., 2008) i znacznie spada wraz z wiekiem (Karrer i in., 2019), co może wpływać na działanie substancji. Na przykład osoby z niższym wiązaniem receptora 5-HT2A wykazują dłuższe psychodeliczne doznania szczytowe i wygasające (Stenbæk i in., 2020). Konieczne będzie pozyskanie z badań pacjentów danych dotyczących różnic wieku i płci, farmakogenetyki i innych czynników moderujących w celu ustalenia, czy należy odpowiednio dostosowywać plany leczenia.

2.2. Farmakologia porównawcza

Biorąc pod uwagę różne związki agonistyczne 5-HT2A testowane obecnie w badaniach klinicznych i fakt, że oczekuje się, że wiele innych zostanie przetestowanych w najbliższej przyszłości, kluczowe znaczenie ma określenie, w jaki sposób można porównywać te związki. Różne dawki określonego psychodeliku lub różne klasyczne psychodeliki można porównywać w badaniach fazy 1 (Holze i in., 2022). Na przykład, 20 mg psylocybiny i 0,1 mg LSD (baza) wywołują w przybliżeniu równoważne i jakościowo podobne ostre efekty zgłaszane przez samych badanych, a zatem dawki te można uznać za porównywalne (Holze i in., 2022), podobnie jak 20 mg 2C-B i 15 mg psylocybiny (Mallaroni i in., 2023). Takie odkrycia są kluczowe dla interpretacji badań klinicznych z użyciem różnych psychodelików. Na przykład dawka psylocybiny wynosząca 40 mg stosowana u pacjentów z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu (Bogenschutz i in., 2022) może być uznana za równoważną dawce 0,2 mg LSD stosowanej u pacjentów z zaburzeniami lękowymi (Holze i in., 2023b). Chociaż powszechnie uważa się, że substancje te wywołują różne subiektywne efekty nawet przy podobnych poziomach wysycenia receptora 5-HT2A, dotychczasowe prace nie wykazały powtarzalnych różnic poza czasem trwania. Konieczne są więc pomiary wysycenia receptora 5-HT2A za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), a także bardziej precyzyjne pomiary fizjologiczne i psychologiczne, np. zgłaszane przez samych badanych i oparte na zadaniach poznawczych, aby ustalić, czy różnice te są prawdziwe (Holze i in., 2022; Mallaroni i in., 2023; Ley i in., 2023). Nadal brakuje kilku badań porównawczych substancji, a także porównań między różnymi drogami podania.

Aby umożliwić porównanie pomiędzy laboratoriami i replikację, pomocne byłyby również dokładne opisy stosowanych preparatów leków i pomiary stężenia substancji w osoczu. Jeśli stężenia w osoczu nie są dostępne, zastosowanie podobnych skali w różnych badaniach do oceny ostrych efektów psychoaktywnych może służyć jako wskaźnik zastępczy do porównania stosowanych dawek. Wśród takich skali wymienić można np. proste pomiary efektu wg wizualnej skali analogowej (Visual Analogue Scale)/ skali Likerta („jakiekolwiek działanie leku”, „dobre działanie leku” i „złe działanie leku” wielokrotnie podczas ostrego działania leku). Do często stosowanych kwestionariuszy retrospektywnych należą 11-wymiarowy kwestionariusz odmiennych stanów świadomości (11D-ASC) (Studerus i in., 2010), MEQ30 (PES100) (Barrett i in., 2015) oraz Inwentarz Przełomu Emocjonalnego (Emotional Breakthrough Inventory, EBI) (Roseman i in., 2019), które mogą służyć jako zestaw psychometryczny. Kwestionariusz utrzymujących się efektów (Persisting Effects Questionnaire) (Griffiths i in., 2011) oraz pięcioczynnikowy kwestionariusz osobowości mogą pomóc w scharakteryzowaniu utrzymujących się efektów poza wynikami klinicznymi. Ponadto postawiono hipotezę, że zmiany behawioralne po stosowaniu psychodelików mogą przyczyniać się do utrzymującego się dobrego samopoczucia w populacjach zdrowych i pacjentów (Teixeira i in., 2022), jednak nadal brakuje danych empirycznych charakteryzujących trwały wpływ na zachowanie.

3. Badania kliniczne fazy 2

Większość badań klinicznych bada, czy aktywne leczenie wiąże się ze statystycznie istotną poprawą wyników objawów w skalach (np. w samoocenie szybkiej inwentaryzacji objawów depresji [Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report], skali oceny depresji Montgomery-Åsberg [Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale]), podejście to jest jednak ograniczone w kilku aspektach (Mangalam i Kelty-Stephen, 2022), przy czym niektóre z nich można rozwiązać za pomocą metod bayesowskich (Szigeti i in., 2023). Indywidualne dane zawarte w niektórych badaniach nad psychodelikami wskazują na szeroki zakres odpowiedzi klinicznych na leczenie psychodeliczne (Carhart-Harris i in., 2018). Wykazano, że niektóre cechy osobowości (np. neurotyczność) będą miały negatywny wpływ na wyniki leczenia (Roseman i in., 2018), podczas gdy inne (np. poddanie się) – pozytywny (Haijen i in., 2018), chociaż są to wstępne ustalenia, które nie zostały jeszcze niezależnie powtórzone. Psychiatria precyzyjna to ambitny, ale realistyczny cel, który powinien zostać zastosowany w nauce o psychodelikach (Fernandes i in., 2017). W tym celu dane z dotychczasowych i przyszłych badań klinicznych można połączyć i ponownie przeanalizować, aby zrozumieć, które podgrupy i cechy rokują większą odpowiedź na leczenie (Moujaes i in., 2023).


3.6. Perspektywa regulacyjna

3.6.1. Perspektywa Europejskiej Agencji Leków

Rosnące zainteresowanie rozwojem leków psychodelicznych i ich potencjałem terapeutycznym w leczeniu zaburzeń psychicznych jest dostrzegane przez europejskie organy regulacyjne, a Europejska Agencja Leków (EMA) i jej eksperci uważnie śledzą międzynarodowe badania i działania regulacyjne w tej dziedzinie. Jednak pomimo obiecujących wyników ostatnich badań klinicznych dotyczących depresji opornej na leczenie, PTSD i zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych oraz aktywnego promowania tych wyników przez różne zainteresowane strony, podczas kongresu podkreślono, że wymogi dotyczące dopuszczenia do obrotu produktów leczniczych zawierających substancje czynne sklasyfikowane jako psychodeliki są takie same, jak w przypadku każdego innego produktu leczniczego w UE/EOG. Zatwierdzenie regulacyjne będzie wymagało dobrze zaprojektowanych, randomizowanych i najlepiej kontrolowanych placebo badań, które mają wykazać, że potencjalne ryzyko jest równoważone przez korzyści terapeutyczne produktu (Butlen-Ducuing i in., 2023).

Ze względu na profil bezpieczeństwa oraz trudną organizację i realizację badania, zaleca się rozpoczęcie prac rozwojowych w bardziej dotkniętej populacji, takiej jak pacjenci z depresją oporną na leczenie. W związku z tym w protokole badania należy określić wcześniejsze nieskuteczne terapie w celu zdefiniowania oporności na leczenie. Potrzebne są badania mające na celu ustalenie krótkoterminowej skuteczności, a także określenie utrzymania efektu. Program rozwoju będzie również musiał odnieść się do kwestii związanych z towarzyszącym wsparciem psychologicznym i/lub psychoterapią, takich jak czas trwania terapii (jedna sesja? powtarzające się sesje? – ile i w jakich odstępach czasu?), a także rodzaj i modalności psychoterapii wspomaganej lub wsparcia psychologicznego, być może także w zależności od rodzaju i działania leku psychodelicznego. Tak jak w przypadku każdej substancji, uzasadnienie odpowiedniej dawki terapeutycznej, jak również zależność dawka-efekt są ważnymi aspektami, które należy uwzględnić w dokumentacji wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. W szczególności należy zbadać związek między charakterystyką ostrego doświadczenia psychodelicznego a poprawą kliniczną, a także potrzebę zindywidualizowanego dawkowania ze względu na międzyosobniczą zmienność metabolizmu leku, wieku, płci lub osobowości dla różnych psychodelików. W procesie tym pomocne mogą okazać się również pomiary działania substancji w czasie rzeczywistym (np. przy użyciu EEG).

Bezpieczeństwo, w tym negatywne doświadczenia, o których wiadomo, że są związane ze stanami psychodelicznymi, należy szczegółowo opisać. Prawdopodobnie wymagane będą odpowiednie strategie oceny i ograniczania ryzyka (risk evaluation and mitigation strategies, REMS) poparte danymi w celu zapewnienia bezpiecznego stosowania w praktyce. REMS będą również obejmować wszelkie ograniczenia dotyczące stosowania (np. materiały edukacyjne nie tylko dla lekarza przepisującego lek, ale także dla osób nadzorujących sesje, ponadto potrzebne będzie rozważenie potrzeby programu kontrolowanego dostępu – jak np. w przypadku esketaminy wcześniej zatwierdzonej do leczenia depresji opornej na leczenie w UE).

Chociaż w swojej Konwencji o substancjach psychotropowych z 1971 r. Organizacja Narodów Zjednoczonych zaklasyfikowała substancje psychodeliczne jako narkotyki z Wykazu I i w związku z tym zabrania obecnie wszelkiego ich używania, podczas kongresu wyjaśniono, że badania nad psychodelikami i terapia z ich wykorzystaniem są możliwe zgodnie z art. 7, który przewiduje specjalne przepisy dotyczące substancji z Wykazu I „z wyjątkiem celów naukowych i bardzo ograniczonych celów medycznych przez należycie upoważnione osoby, w placówkach medycznych lub naukowych, które są bezpośrednio kontrolowane przez ich rządy lub specjalnie przez nie zatwierdzone”. Konieczne może być dostosowanie przepisów krajowych i jest to możliwe bez naruszania konwencji. Od 1 lipca 2023 r. w Australii MDMA i psylocybina zostały przeklasyfikowane i odpowiednio zalegalizowane na potrzeby leczenia PTSD i depresji opornej na leczenie, w ściśle nadzorowanych warunkach, co obejmuje formalne zatwierdzenie przez komisję bioetyczną. Inne jurysdykcje rozważają dostęp za pośrednictwem tzw. programu humanitarnego stosowania (compassionate use). Wyłączenie tych produktów z Wykazu ułatwiłoby dostęp w przypadku uzyskania przez nie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, a proces oceny w celu zmiany klasyfikacji mógłby zostać rozpoczęty na wczesnym etapie. Nie jest to jednak decyzja czysto regulacyjna, ale ostatecznie zależy od interesu i woli politycznej.

Europejskie organy regulacyjne są gotowe przyjąć proaktywną rolę i zaoferować wsparcie dla badań i rozwoju w tej dziedzinie za pośrednictwem różnych platform naukowych i regulacyjnych. Wytyczne regulacyjne są stale dostosowywane tam, gdzie jest to uzasadnione z perspektywy nauki, a pierwszą wytyczną EMA, która uwzględni zalecenia dotyczące rozwoju leków psychodelicznych, będzie wytyczna w sprawie badań klinicznych produktów leczniczych w leczeniu depresji. EMA zachęca podmioty zajmujące się rozwojem leków do szukania płaszczyzn dialogu na wczesnym etapie, podkreślając, że różne jurysdykcje, takie jak USA, Europa, Australia itp. mogą mieć rozbieżne poglądy na temat części programu rozwoju klinicznego, nad którymi trzeba się pochylić. Zaangażowanie wszystkich interesariuszy w tej dziedzinie jest kluczem do ustanowienia skutecznych ram regulacyjnych dla terapii wspomaganych psychodelikami na całym świecie.

3.7. Perspektywa oceny technologii medycznych

Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produkt leczniczy będzie musiał zostać poddany ocenie technologii medycznych (HTA), co umożliwi dopiero rozpoczęcie rozmów na temat cen i refundacji. Jest to szczególnie trudne w UE, gdzie produkty mogą uzyskać centralne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ważne we wszystkich 27 państwach członkowskich oraz Norwegii i Islandii, jednak będą musiały przejść ocenę HTA, ocenę cen, refundacji i dyskusje w każdym z tych krajów – potencjalnie z więcej niż jednym płatnikiem w każdym kraju. Podczas gdy agencje regulacyjne, takie jak EMA, koncentrują się na ustaleniu stosunku korzyści do ryzyka dla nowych terapii, HTA/płatnicy biorą ponadto pod uwagę dodatkowe korzyści w odniesieniu do istniejących terapii, a także wpływ na ogólny budżet opieki zdrowotnej. Twórcy leków będą musieli rozważyć te dodatkowe wymagania podczas ich rozwoju, co oznacza, że badania kliniczne będą musiały być zaprojektowane tak, by potwierdzić względną skuteczność w porównaniu z obecnymi najlepszymi opcjami leczenia. Co więcej, w dyskusji na temat ustalania cen i refundacji trzeba będzie zwrócić uwagę na koszty wykraczające poza koszt samego produktu leczniczego, tj. koszty przekierowane związane z opieką wspomagającą, hospitalizacją itp. Większość organów HTA oferuje twórcom leków procedury konsultacyjne, które mają pomóc w rozwiązaniu tych kwestii, istnieje także możliwość równoległych konsultacji naukowych z europejskimi organami HTA i EMA, które można wziąć pod uwagę, dążąc do spełnienia oczekiwań zarówno organów regulacyjnych, jak i HTA. Niedawno opublikowano artykuł badający kwestię opłacalności psylocybiny w porównaniu z escitalopramem w kontekście Wielkiej Brytanii (McCrone i in., 2023).